Doğum Kontrolünün Geleceği: Bilim Adamları Erkekler İçin Potansiyel Hormonal Olmayan Doğum Kontrol Hapı Geliştiriyor...

Baylor Tıp Fakültesi'ndeki araştırmacılar, sperm işlevselliği için çok önemli olan STK33 proteinini hedef alarak umut verici, hormonal olmayan bir erkek doğum kontrol yöntemi geliştirdiler. Çalışmaları, yeni bileşik CDD-2807'nin farelerde sperm hareketliliğini ve sayısını önemli yan etkiler olmadan etkili bir şekilde azalttığını ve doğum kontrol etkisinin tersine çevrilebileceğini ortaya çıkardı.

Baylor araştırmacıları, sperm spesifik protein STK33'ü hedef alan, geri dönüşümlü, hormonal olmayan bir erkek doğum kontrol yöntemi geliştirdi ve fare çalışmalarında etkinlik ve güvenlik gösterdi.

 Geçtiğimiz altmış yılda küresel nüfus %260'tan fazla arttı ve bu artışta herhangi bir yavaşlama emaresi görünmüyor. Tahminler, 2037 yılına gelindiğinde Dünya nüfusunun 2022'deki 8 milyardan 9 milyara çıkacağını gösteriyor. Bu sürekli büyüme, aile planlamasının kritik önemini vurgulamaktadır. Bu ihtiyaca rağmen, son zamanlarda özellikle oral doğum kontrol hapına erişimi olmayan erkekler için doğum kontrolü seçeneklerinde çok az önemli ilerleme kaydedilmiştir. 

Science dergisinde yayınlanan bir çalışmada  , Baylor Tıp Fakültesi'ndeki araştırmacılar ve işbirlikçi kurumlar, hayvan modellerinde, hormonal olmayan, sperme özgü olmayan yeni bir yaklaşımın, insanlarda geri dönüşümlü erkek doğum kontrolü için umut verici bir seçenek sunduğunu gösteriyor.

 İlaç Keşfi Merkezi direktörü ve Patoloji ve İmmünoloji Bölümü başkanı olan ilgili yazar Dr. Martin Matzuk, "Araştırmacılar erkek doğum kontrol hapları geliştirmek için çeşitli stratejiler araştırıyor olsalar da, hâlâ erkekler için bir doğum kontrol hapımız yok" dedi. Baylor'da. "Bu çalışmada yeni bir yaklaşıma odaklandık; hem erkeklerde hem de farelerde doğurganlık için özel olarak gerekli olan bir protein olan serin/treonin kinaz 33'ü (STK33) inhibe edecek küçük bir molekülü belirledik."

Önceki araştırmalar STK33'ün testislerde zengin olduğunu ve özellikle fonksiyonel sperm oluşumu için gerekli olduğunu göstermişti. Farelerde  Stk33  geninin devre dışı bırakılması, anormal sperm ve zayıf sperm hareketliliği nedeniyle fareleri kısır hale getiriyor. Erkeklerde,  STK33 geninde bir mutasyona sahip olmak, Stk33 nakavt  farelerde bulunan sperm kusurlarının aynısının neden olduğu kısırlığa yol açmaktadır. 

En önemlisi, bu mutasyonlara sahip fare ve erkeklerin başka hiçbir kusuru yoktur ve hatta testis boyutları normaldir. Baylor'da 30 yıldır öğretim üyesi olarak görev yapan ve Baylor'un Stuart A. Wallace Başkanı ve Robert L. Moody, Patoloji Kıdemli Başkanı olan Matzuk, "Bu nedenle STK33, erkeklerde doğum kontrolüne ilişkin minimum güvenlik kaygısı taşıyan geçerli bir hedef olarak görülüyor" dedi. ve İmmünoloji. "STK33 inhibitörleri tarif edilmiştir ancak hiçbiri STK33'e özgü değildir veya canlı organizmalarda STK33 fonksiyonunu kimyasal olarak bozmaya yönelik güçlü değildir." 

Etkili bir STK33 inhibitörü bulma 

Matzuk laboratuvarında çalışan bilim adamı olan ilk yazar Dr. Angela Ku, "Güçlü STK33 inhibitörlerini keşfetmek amacıyla milyarlarca bileşik koleksiyonumuzu taramak için DNA Kodlu Kimya Teknolojisini (DEC-Tec) kullandık " dedi. "Grubumuz ve diğerleri bu yaklaşımı daha önce güçlü ve seçici kinaz inhibitörlerini ortaya çıkarmak için kullanmıştı."

Araştırmacılar, STK33'e özgü güçlü inhibitörleri ortaya çıkardılar; bunları daha kararlı, güçlü ve seçici hale getirmek için başarıyla değiştirilmiş versiyonlar oluşturdular. Ku, "Bu değiştirilmiş versiyonlar arasında CDD-2807 bileşiğinin en etkili olduğu ortaya çıktı" dedi. 

Matzuk laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan ortak yazar Dr. Courtney M. Sutton, "Sonra CDD-2807'nin etkinliğini fare modelimizde test ettik" dedi. "Birkaç dozu ve tedavi programını değerlendirdik ve ardından farelerde sperm hareketliliği ve sayısının yanı sıra dişileri dölleme yeteneklerini de belirledik." CDD-2807 bileşiği, kan testis bariyerini etkili bir şekilde geçti ve düşük dozlarda sperm hareketliliğini, sayısını ve fare doğurganlığını azalttı. 

"Farelerin CDD-2807 tedavisinden kaynaklanan toksisite belirtileri göstermediğini, bileşiğin beyinde birikmediğini ve tedavinin,  Stk33  nakavt fareler ve erkeklerde olduğu gibi testis boyutunu değiştirmediğini görmekten memnuniyet duyduk. STK33  mutasyonu ile  " dedi Sutton. "Önemlisi, doğum kontrol etkisi tersine çevrilebilirdi. CDD-2807 bileşiğinin olmadığı bir sürenin ardından fareler sperm hareketliliğini ve sayısını geri kazandılar ve yeniden doğurgan hale geldiler." 

Baylor'daki Dan L Duncan Kapsamlı Kanser Merkezi üyesi ve biyokimya ve moleküler farmakoloji alanında doçent olan ortak yazar Dr. Choel Kim, "Makalemizde aynı zamanda STK33'ün ilk kristal yapısını da sunuyoruz" dedi. "Kristal yapımız, güçlü inhibitörlerimizden birinin STK33 kinaz ile üç boyutlu olarak nasıl etkileşime girdiğini gösterdi. Bu, daha iyi ilaç benzeri özellikler için son bileşiğimiz CDD-2807'yi modellememize ve tasarlamamıza olanak sağladı."

Baylor'da patoloji ve immünoloji ile biyokimya ve moleküler farmakoloji alanında yardımcı doçent olan ortak yazar Dr. Mingxing Teng, "Bu çalışma, Baylor İlaç Keşif Merkezi'ndeki ekibimiz ve işbirlikçilerimiz tarafından yapılan bir güç gösterisiydi" dedi. Teng aynı zamanda Teksas Kanser Önleme Araştırma Enstitüsü Araştırmacısıdır ve Baylor'daki Dan L Duncan Kapsamlı Kanser Merkezi'nin üyesidir. 

"Genetik olarak doğrulanmış bir doğum kontrol hedefiyle başlayarak, STK33'ün aynı zamanda kimyasal olarak doğrulanmış bir doğum kontrol hedefi olduğunu göstermeyi başardık." Matzuk, "Önümüzdeki birkaç yıl içinde hedefimiz, bu STK33 inhibitörünü ve primatlarda CDD-2807'ye benzer bileşikleri, bunların geri dönüşümlü erkek doğum kontrol yöntemleri olarak etkinliğini belirlemek için daha fazla değerlendirmektir" dedi.