Psilosibinin Şifresini Çözmek: Psikiyatrik Atılımlara Giden “Sihirli” Enzimatik Yollar

Altın başlıklı mantar (Psilocybe cubensis). Katkıda bulunanlar: Felix Blei/Leibniz-HKI, düzenlendi Yeni çalışma, psikoaktif mantarlardaki bir enzimin yapısına ve evrimine ışık tutuyor. Psikoaktif madde psilosibin, Psilocybe cinsinden "sihirli mantarlar" olarak adlandırılanların en önemli doğal ürünüdür ve bu mantarları popüler bir ilaç haline getirir. Bununla birlikte psilosibin, son yıllarda bir dizi akıl hastalığı için tıpta giderek daha ilgi çekici hale geldi. Depresyon, bağımlılık ve anksiyete tedavisinde umut verici sonuçlar verdi. Bu nedenle psilosibin, aktif bir farmasötik içerik olarak klinik testlerin ileri bir aşamasındadır. Psilosibin, mantarlar tarafından karmaşık biyokimyasal süreçlerde L-triptofandan amino asitten oluşturulur . Bir metiltransferaz olan PsiM enzimi bu süreçte önemli bir rol oynar. Psilosibin üretimindeki son iki adım olan iki metilasyon reaksiyonunu art arda katalize eder.

Dirk Hoffmeister, "Doğada birçok metil transfer reaksiyonu vardır" diyor. Jena Friedrich Schiller Üniversitesi'nde Farmasötik Mikrobiyoloji Profesörüdür ve Leibniz Doğal Ürün Araştırma ve Enfeksiyon Biyolojisi Enstitüsü - Hans Knöll Enstitüsü'nde (Leibniz-HKI) ilgili bir araştırma grubuna başkanlık etmektedir. "Burada kendimize psilosibin üretiminin tam olarak nasıl gerçekleştirildiğini sorduk."

İki Enzim, Tek Köken 

Bu amaçla, Innsbruck Tıp Üniversitesi'nden kristalograf Bernhard Rupp ve Jena araştırmacılarının liderliğindeki bir ekip, PsiM enzimini hem biyokimyasal olarak hem de X-ışını kristal yapı analizini kullanarak araştırdı. Bu yöntem, proteinlerin atomik seviyeye kadar görselleştirilmesine olanak tanır, böylece reaksiyonun çeşitli aşamaları ultra yüksek çözünürlükte tasvir edilebilir. Protein yapısının incelenmesi, mantar enzimi PsiM ile normalde RNA'nın modifikasyonundan sorumlu olan enzimler arasındaki yapı açısından şaşırtıcı benzerlikleri ortaya çıkardı . Farklılıklar olsa da, büyük yapısal benzerlik, mantar enziminin tek bir metilleyici RNA metiltransferazdan evrimleştiğini gösterir. Buna göre önceden hedef moleküle yalnızca tek bir metil grubu bağlama yeteneği vardı. Psilosibin biyosentezi L-triptofan ile başlar ve PsiM tarafından katalize edilen iki metilasyon adımını içerir. Kredi bilgileri: Dirk Hoffmeister/Leibniz-HKI Hoffmeister, "PsiM tarafından dönüştürülen psilosibin öncüsü norbaeocystin, yapısal olarak RNA'nın bir kısmını taklit eder, ancak iki kez metillenir" diyor.

Büyük Etkiye Sahip Küçük Bir Takas 

Daha sonraki araştırmalarda araştırmacılar, PsiM'e evrim sırasında çift metilasyon yapma yeteneği kazandıran çok önemli bir amino asit değişimini de tespit edebildiler. Bu süreç, aktif bileşenin potansiyel biyoteknolojik üretimi için tüm reaksiyon zincirindeki son adımı içerir: tek metillenmiş ara baeosistinin çift metillenmiş psilosibin'e dönüştürülmesi.

Net Bir Son 

Araştırmacılar daha sonra PsiM'in üçüncü bir metil grubu ekleyerek psilosibin'i aeruginasin'e dönüştürüp dönüştüremeyeceğini merak ettiler. Aeruginascin, bazı mantar türlerinde doğal olarak oluşan bir psilosibin analoğudur. “Tek soru şu: nereden geliyor?” Hoffmeister'a sorar. Şimdiye kadar bilim camiasında, bileşiğin psilosibin biyosentez yolunun metabolik bir ürünü olup olmadığı ve PsiM aracılığıyla psilosibinden ortaya çıkıp çıkamayacağı konusunda bir anlaşmazlık vardı. Çalışma artık net bir sonuç sunuyor: Hoffmeister, "Durum kesinlikle böyle değil" diyor. "PsiM, psilosibin'i aeruginasin'e dönüştüremiyor." Bu nedenle PsiM, bu analoğun biyosentetik üretiminde göz ardı edilebilir. Bununla birlikte, enzim gelecekte mikroorganizmalarda psilosibin üretimi için geçerli olabilir: "Genel olarak, sonuçlarımız iyileştirilmiş tedavi edici özelliklere sahip yeni psilosibin varyantlarının geliştirilmesine ve bunların biyoteknolojik olarak üretilmesine yardımcı olabilir" diyor Hoffmeister.