Çığır Açan Çalışma Minik Beyin Baloncuklarını Alzheimer'ın İlerlemesine Bağladı

Jerold Chun liderliğindeki son araştırma, Alzheimer hastalarındaki beyin keseciklerinin, hastalığın ilerlemesine katkıda bulunabilecek benzersiz genetik talimatlar taşıdığını ortaya koyuyor. Çalışma, tam uzunlukta mRNA'ların ve inflamasyonla ilişkili benzersiz bir gen ekspresyon modelinin önemli bir varlığını buldu; bu, Alzheimer patolojisine ve erken teşhis ve tedavi için potansiyel yollar hakkında yeni bilgiler sunuyor. Hücre dışı keseciklerin bu portresi, eş odaklı lazer tarama mikroskobu kullanılarak çekilmiştir. Membran floresan boya ile boyandı. 

Katkıda bulunanlar: Tomaz Einfalt, Basel Üniversitesi Sanford Burnham Prebys'deki araştırmacılar, beyin hücreleri arasında taşınan keseciklerin, hücresel işlevi değiştirmeye yönelik önceden düşünülenden daha eksiksiz talimatlar içerdiğini gösterdi. Yakın zamanda Cell Reports'ta yayınlanan bir çalışmada araştırmacı Jerold Chun, MD, Ph.D. ve ekibi, bu keseciklerde bulunan moleküler talimatların, Alzheimer hastalığı olan bireylerden alınan ölüm sonrası beyin örnekleri arasında büyük farklılıklar gösterdiğini buldu. Araştırmacılar bu çalışmada incelenen minik beyin kabarcıklarını küçük hücre dışı kesecikler (sEV'ler) olarak adlandırıyorlar. Bu küçük biyolojik su balonları, çok çeşitli proteinleri, lipitleri ve hücresel metabolizmanın yan ürünlerini ve ayrıca alıcı hücrelerin yeni proteinler oluşturmak için kullandığı RNA nükleik asit kodlarını taşımak üzere vücuttaki çoğu hücre tarafından üretilir .

Biyolojik olarak aktif olan bu kargo, diğer hücrelerde kolaylıkla değişikliklere yol açabildiğinden, bilim insanları, Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar ilerledikçe beyinde biriken yanlış katlanmış proteinler için normal ve aynı zamanda beceriksiz talimatların iletilmesine yönelik bir araç olarak beyin sEV'leriyle ilgileniyorlar.

İstenmeyen proteinlerin oluşumuna potansiyel bir katkıda bulunabilmek için, sEV'lerin diğer hücrelerin sorunlu proteinleri üretmesini sağlayacak yeterli bilgiyi içeren planları taşıması gerekir. Önceki araştırmaların çoğu, proteinlere yönelik planları taşıyan haberci RNA'nın (mRNA), alıcı hücrelerin yapım modellerini değiştirmesine olanak tanıyacak kadar çok sayıda kısa parçaya bölündüğünü belirtmişti. Sanford Burnham Prebys Genetik Bozukluklar ve Yaşlanma Araştırmaları Merkezi'nde profesör olan Chun, "Çalışmamızda bunun tam tersini bulduk" diyor. " PacBio uzun okumalı sıralama adı verilen nispeten daha yeni bir DNA sıralama tekniği kullanarak 10.000'den fazla tam uzunlukta mRNA belirledik ." 

Araştırmadan Elde Edilen Ayrıntılı Bulgular 

Ekip, Alzheimer hastalığı tanısı alan hastalardan bağışlanan 12 postmortem beyin örneğinin ve Alzheimer hastalığı (ya da bilinen başka bir nörolojik hastalığı olmayan) donörlerden alınan 12 örneğinin prefrontal korteksinden sEV'leri izole etti. Tanımlanan mRNA'ların yaklaşık %80'i tam uzunluktaydı ve alıcı hücreler tarafından canlı proteinlere kopyalanmalarına olanak tanıyordu.

Sanford Burnham Prebys'de doktora sonrası araştırmacı olan baş yazar Linnea Ransom, Ph.D., "İnsan örneklerinde uzun süredir okunan dizilemenin sonuçlarını doğrulamak için fare hücrelerinden izole edilen keseciklere de baktık" diyor. "Üç beyin hücresi türünde %78 ila %86 arasında tam uzunlukta transkriptlerin benzer ortalamalarını bulduk: astrositler, mikroglia ve nöronlar."

Araştırmacılar, beyin sEV'lerindeki mRNA'ların uzunluğuna ilişkin sonuçları analiz edip doğrulamanın yanı sıra, sEV mRNA transkriptomunda yansıtılan gen dizisini de karşılaştırdılar. Alzheimer hastalığı örneklerinde 700 genin ekspresyonunda artış görülürken, yaklaşık 1500 genin aktivitesinde azalma olduğu görüldü. Bilim adamları, 700 yukarı regüle edilmiş genin, Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda mevcut olan bilinen beyin iltihabı modellerine uyan iltihaplanma ve bağışıklık sistemi aktivasyonu ile ilişkili olduğunu belirledi. 

Araştırmacılar ayrıca daha önceki genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında Alzheimer hastalığıyla ilişkili birçok genin Alzheimer hastalığının sEV'lerinde de mevcut olduğunu buldu. Chun, "Bu keseciklerde bulunan gen ifadesindeki değişiklikler, Alzheimer hastalığı ilerledikçe beyinde meydana gelen hastalık süreçlerine bir pencere görevi görebilecek bir inflamatuar imzayı ortaya koyuyor" diyor.

 Bu çalışmanın ardından Chun ve ekibi, hücrelerin sEV'leri nasıl paketlediğini ve kapalı mRNA kodlarının Alzheimer hastalığından etkilenen diğer beyin hücrelerinde nasıl fonksiyonel değişikliklere yol açtığını daha derinlemesine inceleyecek. sEV'lerin ve mRNA içeriklerinin daha iyi anlaşılması, yeni terapötik hedefler sağlamak için yeni hastalık mekanizmalarını tanımlarken, Alzheimer hastalığının ve potansiyel olarak diğer nörolojik durumların erken tespitini iyileştirmek için kullanılabilecek biyobelirteçlerin keşfedilmesine olanak sağlayabilir.

Chun, "Ek olarak, sEV'ler doğal olarak biyolojik olarak aktif kargoyu hücreler arasında taşımak için bir araç olarak ortaya çıkıyor, dolayısıyla gelecekteki beyin terapileri için onları hedefli bir dağıtım sistemi olarak kullanmak da mümkün olabilir" diyor Chun.